INTRODUÇÃO
Muitas doenças devem-se a irregularidades que ocorrem ao nível do nosso sangue. Estas anomalias são classificadas consoante a parte do sangue que é afectada: existem doenças dos glóbulos brancos (leucócitos), dos glóbulos vermelhos (eritrócitos) e ainda doenças nas plaquetas (problemas de coagulação).
A Hemoglobina (Hb) (Figura 1), presente nos eritrócitos, é uma proteína que transporta o oxigénio desde os pulmões a todos os tecidos e células do corpo e confere ao sangue a sua cor vermelha. Nos adultos, a Hb é constituída por quatro cadeias proteicas: as cadeias α (alfa) globina e β (beta) globina, normalmente duas de cada.
Figura 1 - Hemoglobina A (α2β2) humana.
Um rol de diferentes doenças genéticas deve-se à transmissão de uma ou mais cópias alteradas dos genes que codificam para as cadeias das globinas. Estes genes defeituosos podem conduzir a uma produção ou estrutura anormais da Hb, reflectindo um vasto grupo de doenças que implicam desde as Talassemias à Anemia Falciforme e outras.
OS GENES DA HEMOGLOBINA E A PROTEÍNA
Nos adultos, a Hb é constituída por quatro subunidades, as cadeias polipeptídicas (Figura 2). Existem dois tipos principais destas cadeias na fase adulta, a α-globina e a β-globina.
Figura 2 - Representação da estrutura de uma Hemoglobina.
A Hb adulta no humano é no entanto uma mistura de proteínas, apresentando um componente maioritário, a hemoglobina A (Hb A) e outro minoritário, a hemoglobina A2 (Hb A2), que constitui apenas 2.5% da proteína total. Durante uma fase de desenvolvimento mais precoce, como a fase embrionária, existem outros tipos de Hb, como a Gower 1, Gower 2 e Hb de Portland. Na fase fetal, a Hb F torna-se dominante até ao final da gestação.
Estas Hb apresentam estruturas semelhantes entre si. Apesar de serem compostas por dois pares idênticos de globinas, à excepção das Hb embrionárias, todas as Hb normais no Homem possuem um par de α-globinas. No Quadro 1, encontra-se resumida a informação das várias Hb que passam pelo nosso organismo.
Quadro 1 - Tipos de Hemoglobina humana, composição e distribuição durante o ciclo de vida de um indivíduo. 
Existe ainda um outro tipo de Hemoglobina, a Hb H. No entanto esta é resultado de um excesso de cadeias β, que se associam na forma de um tetrâmero, devido à perda de 3 dos 4 genes da cadeia α (como resultado da herança de uma única deleção (-α/αα) de um progenitor e duas deleções (--/αα) do outro).
A informação genética para a produção destas duas cadeias encontra-se em 2 genes diferentes e em dois cromossomas independentes: os 2 genes que codificam para as cadeias α encontram-se no cromossoma 16, enquanto que o gene que codifica para a cadeia β está localizado no cromossoma 11 (Figura 3).
Figura 3 - Os genes das globinas nos cromossomas 16 e 11.
Dado que cada indivíduo possui duas cópias de cada cromossoma em cada célula do corpo, para a α-globina existem quatro genes e para a β-globina apenas dois.
ANEMIA FALCIFORME
A anemia Falciforme ou depranocitose (HbS) é uma doença genética autossómica recessiva em que a presença de eritrócitos atípicos rígidos em forma de foice, como consequência da agregação da Hemoglobina S em fibras, é a principal manifestação fenotípica. Esta patologia apresenta como consequências uma debilitação do indivíduo afectado e decréscimo da esperança de vida para 42 e 48 anos em homens e mulheres, respectivamente.
A anemia falciforme foi identificada como patologia em 1904 pelo cardiologista James B. Herrick, que detectou células elongadas em forma de foice no sangue de uma paciente. Foi nomeada de Anemia falciforme (sickle-cell anemia) por Vernon Mason em 1922. Contudo existem evidências literárias da sua existência que remontam de 1846. Linus Pauling, em 1949, demonstrou que a forma em foice dos eritrócitos se devia a uma anomalia na molécula de hemoglobina, tendo sido o primeiro relato de uma doença genética causada por uma mutação.
TALASSEMIAS
As talassemias são um conjunto de doenças heterogéneas caracterizadas pela diminuição (total ou parcial) da síntese de uma ou mais cadeias de globinas, consequentes da eliminação ou mutação nos genes das globinas. Globalmente, as mais importantes dentro destas doenças são as α e β Talassemias e encontram-se subdivididas entre α ou β talassemia minor (α+ , β +) e α ou β talassemia major (α0 , β 0) com e sem produção das cadeias, respectivamente. Por esta razão serão aqui abordadas.
É uma doença do tipo single-gene, ou seja, ocorre devido a uma mutação ou alteração ao nível do gene que modifica ou impede a síntese do produto desse mesmo gene, sendo transmitida pelos progenitores à descendência, pelo que é designada de autossómica. O padrão de hereditariedade afecta, por este motivo, indivíduos de ambos os géneros em iguais proporções.
O padrão de hereditariedade dos genes defeituosos ou ausentes é influenciado por dois factores. O primeiro prende-se com o facto dos genes das globinas que constituem a Hb de fase adulta predominante (Hb A) se encontrarem em cromossomas autossómicos e o segundo com a recessividade.
Uma vez que as talassemias não são apenas um único tipo de doença, mas um grupo de doenças relacionadas que afectam o corpo humano de formas semelhantes, é importante compreender as diferenças entre os vários tipos de doenças talassémicas.
ALFA TALASSEMIAS
É um tipo de talassemia que envolve os genes HBA1 e HBA2 e resulta numa diminuição na produção da α-globina e que por sua vez leva a uma acumulação de cadeias β (nos adultos) e γ (nos recém-nascidos). O excesso de cadeias β conduz à formação de tetrâmeros β instáveis (designados Hb H). Por sua vez, a formação de tetrâmeros γ conhecidos por Hb Barts é inviável à vida e na sua grande maioria conduz a nados-mortos.
As α-talassemias são muito diversificadas e causam distúrbios clínicos que vão desde à morte no útero a portadores completamente silenciosos. Esta heterogeneidade pode ser explicada por um número reduzido de mecanismos moleculares.
Existem dois loci genéticos para a α-globina (α2 e α1) e por isso quatro alelos, dois maternos e dois paternos. A severidade de uma α-talassemia está correlacionada com o número de alelos da α-globina que são afectados: quanto maior o número de loci afectados, mais severas serão as manifestações desta patologia. São possíveis 4 manifestações genotípicas diferentes. Para explicitar estas alterações por (-) indica-se a ausência de função do alelo e por “α” um alelo funcional para a cadeia α, Quadro 2.
Quadro 2 - Possíveis formas de α-talassemia e genótipos associados.
BETA TALASSEMIAS
Constituem um síndrome heterogéneo, e encontram-se descritas cerca de 50 variantes, definidas por mutações genéticas específicas. As β-talassemias devem-se a mutações no gene HBB que codifica para a β-globina, no cromossoma 11. Estas patologias são, à semelhança das α-talassemias, também muito heterogéneas na sua apresentação clínica. Nos seus estados homozigóticos ou heterozigóticos, são associadas com doenças que variam desde anemias perigosas à vida a dependência total de transfusões, a formas anémicas mais amenas, ou ausência total de sintomas.
A severidade das doenças depende da natureza da mutação:
- As mutações são caracterizadas como β0 se impedirem qualquer formação de cadeias β;
- As mutações são caracterizadas como β+ se for possível a síntese de algumas cadeias β.
Quadro 3 - Possíveis formas de ß talassemia e genótipos associados.
Note-se que o genótipo (β0/β) pode ser associando tanto à β talassemia minor como à β talassemia intermédia e (β+/β+) com esta última e a β talassemia major.
As mutações genéticas presentes nas β talassemias são diversas, podendo um número de diferentes mutações causar a redução da síntese das β-globinas ou mesmo a sua total ausência.
