Genética e Bioquímica continuação

ALFA TALASSEMIA

O agrupamento de genes alfa está localizado no braço p do cromossoma 16, e contém três genes activos: o gene zeta da fase embrionária, e os genes α1 e α2. A sequência de bases azotadas nos dois genes α é idêntica e actualmente sabe-se que o gene α2 produz cerca de duas a três vezes mais mRNA que o gene α1, porém, a mensagem do gene α1 é traduzida com maior rapidez e, por isso, a diferença de síntese entre os dois genes não é tão significativa como se esperava. É importante destacar que no agrupamento de genes alfa, existem duas regiões hipervariáveis.

Por essa razão ocorrem variações consideráveis na estrutura do agrupamento de genes alfa em pessoas consideradas normais para a expressão de síntese de globina alfa.

As mutações mais comuns que afectam as actividades de síntese da α-globina podem ocorrer por deleção e não-deleção. As deleções ocorrem principalmente durante eventos de “crossing-over” desigual devido ao desalinhamento entre os cromossomas 16 durante o processo de meiose (Figura 3).

 

 Figura 3 - Crossing-over desigual entre dois cromossomas 16. Inserção de três genes alfa (α²,α²/α¹,α¹) num dos cromossomas, e representado por ααα^anti3,7. No outro cromossoma, restou apenas um gene híbrido (α¹, α²), e representado por  -a^3,7.

O “crossing-over” entre as regiões homólogas, geralmente envolve mudanças entre os genes α1 e α2 removendo as porções de 3,7Kb de DNA, e deixando um simples gene α2, ou um gene alfa híbrido α1 / α2, num dos cromossomas. No outro cromossoma com três genes alfa (ααα), o portador não é afectado, pois não se demonstrou até ao presente nenhuma desvantagem selectiva, desde que associado a combinações, com os genes do tipo β normais.

 

 Figura 4 - Localização das regiões de regulação a montante, do α-gene-cluster definidas pelos locais de hipersensibilidade a DNase.

As α⁰ talassemias normalmente resultam de uma deleção parcial ou total de ambos os genes das α-globinas (linked genes), ou de deleções na região HS-40, a montante dos genes. A deleção ou inactivação por mutação num dos genes α conduz a uma α⁺ talassemia.

BETA TALASSEMIA

As β-talassemias constituem um grupo de alterações genéticas da síntese de hemoglobina extremamente diverso e que resulta na diminuição da β-globina. Clinicamente revelam uma grande variação em relação a sintomas e manifestações, o que se deve a factores genéticos e adquiridos. A variabilidade clínica e hematológica sugere heterogeneidade genética, que é confirmada actualmente pelo vasto número de mutações que originam as β-talassemias.

Grande parte das β-talassemias são determinadas por mutações que afectam um pequeno número de pares de bases e interferem na transcrição, processamento, transporte, estabilidade e tradução do mRNA, ocorrendo também casos de variantes de cadeias polipeptídicas, dentro das quais podemos citar:

 - Mutações que afectam a transcrição – concentram-se na substituição de nucleótidos na “TATA box” na região promotora 5’ do gene β. Estão geralmente associadas a fenótipos moderados com início de transcrição reduzido. São observadas variações fenotípicas em função de algumas etnias, sendo provavelmente influenciadas pela presença ou ausência de um nucleótido na região promotora.

- Mutações que alteram o mRNA – as mutações que afectam a estabilidade do mRNA podem ocorrer na extremidade 5’, como na região de clivagem do mRNA e no sinal de poliadenilação da extremidade 3’, reduzindo o processo de transcrição e ainda alterando a estabilidade do transcrito que é produzido.

- Mutações que afectam a tradução – uma β-talassemia pode também ocorrer devido ao aparecimento de mutações non-sense, que formam codões stop prematuros, interrompendo a tradução.

- Deleções – muitas envolvem os genes delta e beta simultâneamente. A deleção mais comum remove 619 pares de bases do intrão 2, do exão 3 e da sequência 3, do gene beta. Outras possuem particular interesse, porque deixam o gene beta intacto com expressão silenciosa, mas são formas demasiado raras para serem identificadas.